ZENITH
Design studie a klinické údaje
Studie ZENITH
Účinnost přípravku WINREVAIR® byla ve studii ZENITH hodnocena u dospělých pacientů s PAH funkční třídy III nebo IV dle WHO s vysokým rizikem mortality. ZENITH byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelní skupinou.1
aZENITH byla globální, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie fáze III s paralelními skupinami, které se účastnili dospělí pacienti s PAH.
bPacientům byla podávána stabilní, maximální tolerovaná dávka dvojkombinanční nebo trojkombinační terapie pro PAH se zahájením nejméně 30 dnů před screeningem.
cZahrnuti byli pacienti s idiopatickou, hereditární, léky nebo toxiny indukovanou PAH nebo PAH související s onemocněními pojivové tkáně (PAH-CTD), případně také s PAH spojenou s jednoduchým vrozeným srdečním onemocněním s opravenými systémovými-plicními zkraty ≥1 rok po zákroku.
dSe stratifikací podle skóre rizika REVEAL Lite 2 (9 nebo 10 vs. ≥11) a podle typu PAH (související s CTD nebo nesouvisející s CTD).
s.c. = subkutánní.
Do studie ZENITH nebyli zařazeni pacienti diagnostikovaní s PAH spojenou s HIV, PAH s portální hypertenzí, plicní venookluzivní nemocí nebo plicní kapilární hemangiomatózou nebo se zjevnými známkami postižení kapilár a/nebo žil.
Kritéria hodnocení účinnosti1
Primární kritérium účinnosti
- Doba do první příhody z celkových úmrtí z jakékoli příčiny, transplantace plic nebo hospitalizace související se zhoršením PAH v délce ≥ 24 hodin
Sekundární kritéria účinnosti
-
Celkové přežití a přežití bez transplantace (analýza času do příhody)
- Úmrtí z jakékoliv příčiny
- Změnu skóre rizika REVEAL Lite 2 oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu
- Dosažení nízkého nebo středního rizika (REVEAL Lite 2 ≤7) ve 24. týdnu
-
Změny oproti výchozím hodnotám v:
- hladině NT‑proBNP
- středním tlaku v plicnici
- plicní cévní rezistenci (ve 24. týdnu)
- Zlepšení funkční třídy dle WHO na konci dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze
-
Změny oproti výchozím hodnotám v:
- vzdálenosti ušlé za 6 minut
- srdečním výdeji
- skóre kvality života dle dotazníku EQ‑5D‑5L (ve 24. týdnu)
Vybrané výchozí charakteristiky1
Demografické a výchozí klinické charakteristiky byly mezi skupinou léčenou přípravkem WINREVAIR® a skupinou s placebem obecně podobné.
aHumbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
WHO = Světová zdravotnická organizace; PAH = plicní arteriální hypertenze; iPAH = idiopatická PAH; PAH-CTD = plicní arteriální hypertenze spojená s onemocněním pojiva; hPAH = hereditární PAH; REVEAL = Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management.
REFERENCE:
1. Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
Ve studii ZENITH u dospělých pacientů s PAH (WHO FC III nebo IV) s vysokým rizikem mortality na základní terapii1:
přípravek WINREVAIR® významně snížil riziko příhod morbidity a mortality ve srovnání s placebem1
*U patnácti pacientů (17, 4 %) ze skupiny užívající přípravek WINREVAIR® a 47 pacientů (54,7 %) ze skupiny s placebem došlo k výskytu minimálně jedné takové události do ukončení sběru dat.
*Kaplan-Meierovy křivky se začínají oddělovat přibližně kolem 5. týdne a rozdíl se v průběhu studie nadále zvětšuje.
*Na základě výsledků týkajících se primárního cílového ukazatele byla studie z důvodů prokázané příznivé účinnosti během průběžné analýzy předčasně ukončena.
n = počet subjektů v riziku.
REFERENCE:
1. Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
Ve studii ZENITH u dospělých pacientů s PAH (WHO FC III nebo IV) s vysokým rizikem mortality na základní terapii1:
přípravek WINREVAIR® byl spojen s nižším výskytem všech složek primárního cílového ukazatele, zejména hospitalizací pro zhoršení PAH, ve srovnání s placebem1
aAnalýza primárního kompozitního cílového ukazatel zahrnuje první nezávisle hodnocený výskyt morbidity/mortality až do ukončení sběru dat.
bKaždá položka kompozitního primárního cílového ukazatele je zde zobrazena jako samostatný výsledek. V případě, že u některého účastníka byl pozorován výskyt více událostí splňujících kritéria primárního cílového ukazatele, je uveden u všech těchto položek.
fKaždá složka primárního cílového ukazatele je prezentován jako samostatný cílový ukazatel. Pacient může být uveden u více než jedné složky, pokud u něj bylo pozorováno více příhod. Formální porovnání jednotlivých složek primárního cílového ukazatele mezi léčebnými skupinami nebylo provedeno
cZahrnuje všechna úmrtí do ukončení sběru dat s výjimkou těch, ke kterým došlo po transplantaci plic nebo po zařazení do studie SOTERIA.
CI = interval spolehlivosti.
REFERENCE:
1. Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
Ve studii ZENITH u dospělých pacientů s PAH (WHO FC III nebo IV) s vysokým rizikem mortality na základní terapii1:
účinek přípravku WINREVAIR® byl konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů ve srovnání s placebem1
Výsledky analýzy podskupin nejsou uvedeny v případě, že počet účastníků v podskupině v dané kategorii byl nižší než 10 % FAS. Účastníci, jejichž skóre rizika REVEAL LITE 2.0 bylo během screeningu <9 byli pro účely analýzy zařazeni do skupiny „9 nebo 10“.
REFERENCE:
1. Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
Ve studii ZENITH u dospělých pacientů s PAH (WHO FC III nebo IV) s vysokým rizikem mortality na základní terapii1:
léčba přípravkem WINREVAIR® byla spojena s příznivými změnami ve vybraných sekundárních cílových ukazatelích ve srovnání s placebem1
aPokud není uvedeno jinak, všechny analýzy byly provedeny v populaci podle původního léčebného záměru (ITT).
bCílové ukazatele byly statisticky testovány v pořadí uvedeném v tabulce, přičemž každý ukazatel byl testován pouze v případě, že předchozí ukazatel dosáhl statisticky významné superiority při jednostranné hladině významnosti α 0,0021.
cPoměr rizik (WINREVAIR/placebo) byl odvozen z Coxova regresního modelu proporcionálních rizik, kdy léčebná skupina byla kovariátou se stratifikací podle randomizačních faktorů: skóre REVEAL Lite 2 (9–10 vs. ≥11) a subtyp PAH (CTD vs. non-CTD). Analýza byla založená na základě první příhody potvrzené nezávislým hodnocením před datem ukončení sběru dat v průběžné analýze. Úmrtí před datem ukončení sběru dat byla zahrnuta bez ohledu na to, zda nastala během studie ZENITH nebo po jejím ukončení, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo po převedení do studie SOTERIA.
dP-hodnota = 0,0313, která nenaplnila statistické kritérium superiority sotaterceptu oproti placebu při průběžné analýze.
eMedián rozdílů mezi všemi dvojicemi pacientů (každá dvojice zahrnovala jednoho pacienta z každé léčebné skupiny).
fVyšší skóre rizika REVEAL Lite 2 indikuje vyšší riziko úmrtí v průběhu 1 roku. Pacienti se skóre REVEAL Lite 2 ≤7 při vstupu do studie byli z analýzy vyloučeni.
gPro cílové ukazatele hodnocené ve 24. týdnu byli do analýzy zahrnuti pouze pacienti randomizovaní k léčbě více než 24 týdnů před datem ukončení sběru dat do průběžné analýzy.
hIndex EQ-5D-5L™ je standardizovaným ukazatelem kvality života související se zdravím, kdy vyšší hodnoty odpovídají lepšímu celkovému zdravotnímu stavu a kvalitě života.
†hodnoty jsou uvedeny jako medián (min, max).
Sekundární cílové ukazatele byly testovány pomocí hierarchické testovací strategie. První sekundární cílový ukazatel, celkové přežití, nedosáhl statistické významnosti a podle hierarchické testovací strategie tak nebyla naplněna kritéria pro testování dalších sekundárních cílových ukazatelů.
REFERENCE:
1.Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.
Ve studii ZENITH u dospělých pacientů s PAH (WHO FC III nebo IV) s vysokým rizikem mortality na základní terapii1:
byl u přípravku WINREVAIR® pozorován příznivější trend v celkovém přežití oproti placebu1
aPoměr rizik (WINREVAIR/placebo) byl odvozen z Coxova regresního modelu proporcionálních rizik, kdy léčebná skupina byla kovariátou se stratifikací podle randomizačních faktorů: skóre REVEAL Lite 2 (9–10 vs. ≥11) a subtyp PAH (CTD vs. non-CTD). Analýza byla založená na základě první příhody potvrzené nezávislým hodnocením před datem ukončení sběru dat v průběžné analýze. Úmrtí před datem ukončení sběru dat byla zahrnuta bez ohledu na to, zda nastala během studie ZENITH nebo po jejím ukončení, s výjimkou úmrtí po transplantaci plic nebo po převedení do studie SOTERIA.
bP-hodnota = 0,0313, která nenaplnila statistické kritérium superiority sotaterceptu oproti placebu při průběžné analýze.
n = počet subjektů v riziku.
REFERENCE:
1. Humbert M, McLaughlin VV,Badesch DB, et al; ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in patients with pulmonary arterial hypertension at high risk for death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.