Bezpečnostní profil

Bezpečnostní profil

Následující údaje o bezpečnosti přípravku WINREVAIR® (sotatercept) vycházejí z klinických studií fáze 2 a 3 u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH), zejména z pivotních studií STELLAR a ZENITH, a dále z podpůrné studie HYPERION.

Expozice a trvání léčby

Bezpečnost sotaterceptu byla hodnocena v placebem kontrolovaných klinických studiích:

• STELLAR (n = 163 pacientů léčených sotaterceptem; medián expozice 313 dní)
• ZENITH (n = 86 pacientů léčených sotaterceptem; medián expozice 322 dní)
• HYPERION (n = 160 pacientů léčených sotaterceptem; medián expozice 442,5 dní)

Souhrn bezpečnostního profilu:

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky buď ve studii STELLAR nebo ve studii ZENITH byly:

• Epistaxe (45,3 %)
• Bolest hlavy (26,7 %)
• Teleangiektazie (25,6 %)
• Průjem (25,6 %)
• Zvýšení hladiny hemoglobinu (15,1 %)
• Trombocytopenie (15,1 %)
• Závratě (14,7 %)
• Bolest zad (14 %)
• Vyrážka (12,3 %)
• Krvácení z dásní (10,5 %)

Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly:

• Trombocytopenie (< 1,2 %)
• Epistaxe (< 1,2 %)
• Závratě (< 1,2 %)

Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly epistaxe a teleangiektazie.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Zvýšený hemoglobin

Většina příhod zvýšeného hemoglobinu (zvýšený Hgb, polycytemie) byla nezávažných, mírných a reverzibilních, přičemž příhody nebyly spojeny s vysazením léčby. Zvýšení Hgb bylo možno zvládnout odložením dávky, snížením dávky nebo obojím.

• STELLAR
  • Ve studii STELLAR bylo zvýšení hladiny hemoglobinu hlášeno u 8,6 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Na základě laboratorních údajů došlo k mírnému zvýšení hladiny hemoglobinu (> 2 g/dl nad horní hranicí normálu) u 15,3 % pacientů.
  • Nebyla pozorována žádná závažná zvýšení (≥4 g/dl nad).
• ZENITH
  • Ve studii ZENITH bylo zvýšení hladiny hemoglobinu hlášeno u 15,1 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Mírné zvýšení bylo pozorováno u 7,1 % pacientů.
• HYPERION
  • Ve studii HYPERION došlo ke zvýšení hladiny hemoglobinu u 11,2 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • U pacientů léčených sotaterceptem bylo pozorováno průměrné zvýšení hladiny hemoglobinu o 1,2 g/dl.

Trombocytopenie

Většina příhod trombocytopenie (trombocytopenie a pokles počtu krevních destiček) byla nezávažných, mírných, reverzibilních, přičemž příhody nebyly spojeny s vysazením léčby.

• STELLAR
  • Ve studii STELLAR byla trombocytopenie hlášena u 10,4 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Závažné snížení počtu krevních destiček <50 000/mm3 (- <50,0 x 10⁹/l) se objevilo u 2,5 % pacientů.
  • Trombocytopenie se vyskytovala častěji u pacientů, kteří rovněž dostávali infuze prostacyklinu (21,5 % užívajících přípravek WINREVAIR®) v porovnání s pacienty, kteří infuze prostacyklinu neužívali (3,1 % pacientů užívajících přípravek WINREVAIR®).
• ZENITH
  • Ve studii ZENITH byla trombocytopenie hlášena u 15,1 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Závažný pokles trombocytů se vyskytl u 6,0 % pacientů.
  • Trombocytopenie byla hlášena pouze u pacientů zároveň léčených infuzemi prostacyklinu (24,5 %).
• HYPERION
  • Ve studii HYPERION byla trombocytopenie hlášena u 3,8 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Hlášení trombocytopenie byla vyvážená mezi skupinou léčenou sotaterceptem a placebem a nevysvětlovala rozdíl ve výskytu krvácivých příhod.

Telangiektzie

Případy telangiektasie byly nezávažné a jejich závažnost se v čase nezvyšovala.

• STELLAR
  • Ve studii STELLAR byla teleangiektazie pozorována u 16,6 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Medián doby do nástupu byl 18,6 týdne.
  • Vysazení léčby kvůli telangiektasii nastalo u 1 % ve skupině léčené přípravkem WINREVAIR®.
  • S telangiektasií nebyly spojeny žádné epizody závažného krvácení.
• ZENITH
  • Ve studii ZENITH byla teleangiektazie hlášena u 25,6 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Medián doby do nástupu byl 12,8 týdne.
  • K vysazení léčby kvůli teleangiektáziím ve skupině léčené sotaterceptem nedošlo.
• HYPERION
  • Ve studii HYPERION byla teleangiektazie hlášena u 26,2 % pacientů léčených sotaterceptem.
  • Teleangiektazie byla častější u sotaterceptu než u placeba, bez nárůstu závažných krvácivých příhod.

Zvýšený krevní tlak

Příhody zvýšeného krevního tlaku (hypertenze, zvýšený diastolický krevní tlak, zvýšený krevní tlak) byly nezávažné, přičemž žádné těžké příhody nebyly hlášeny.

• STELLAR
  • Ve studii STELLAR bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 4,3 % pacientů používajících sotatercept.
  • U pacientů užívajících sotatercept se ve 24. týdnu průměrný systolický krevní tlak zvýšil z výchozích hodnot o 2,2 mmHg a diastolický krevní tlak se zvýšil o 4,9 mmHg.
• ZENITH
  • V studii ZENITH bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 2,3 % pacientů používajících sotatercept.
  • U pacientů užívajících sotatercept se ve 24. týdnu průměrný systolický krevní tlak zvýšil z výchozích hodnot o 3,1 mmHg a diastolický krevní tlak se zvýšil o 5,1 mmHg.
• HYPERION
  • V studii HYPERION bylo zvýšení krevního tlaku hlášeno u 6,9 % pacientů používajících sotatercept.

Vysazení léčby / Ukončení účasti ve studii

Ve studiích hodnotících bezpečnost sotaterceptu byla sledována jak incidence nežádoucích účinků vedoucích k vysazení léčby, tak nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii. Tyto dva ukazatele představují odlišné koncové body a jsou proto uváděny samostatně.

• STELLAR
  • Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby byly hlášeny u 3,7 % pacientů léčených sotaterceptem a u 6,9 % pacientů ve skupině s placebem.
  • Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti ve studii se vyskytly u 3,7 % pacientů léčených sotaterceptem a u 5,6 % pacientů léčených placebem.
• ZENITH
  • Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby nebyly hlášeny u žádného pacienta léčeného sotaterceptem (0 %), zatímco ve skupině s placebem se vyskytly u 4,7 % pacientů.
  • Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti ve studii byly hlášeny u 5,8 % pacientů léčených sotaterceptem ve srovnání s 14 % pacientů ve skupině s placebem.
• HYPERION
  • Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby se vyskytly u 3,1 % pacientů léčených sotaterceptem, zatímco ve skupině s placebem nebyly hlášeny (0 %).
  • Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti ve studii byly zaznamenány u 5 % pacientů léčených sotaterceptem a u 1,9 % pacientů léčených placebem.

Dlouhodobé bezpečnostní údaje

Dlouhodobé bezpečnostní údaje jsou dostupné ze souhrnných klinických studií fáze 2 a fáze 3 (n=431).

• Průměrné trvání expozice přípravku WINREVAIR® bylo 657 dní.
• Bezpečností profil byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii STELLAR.
• Nicméně během dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného léčebného období studie PULSAR nebyl pozorován výskyt teleangiektázie.
  • Teleangiektázie byla poprvé hlášena až v otevřené extenzi.
• Pravolevý intrapulmonální zkrat byl hlášen u účastníků, u kterých se vyvinula zhoršující se hypoxémie navzdory zlepšené hemodynamice PAH.