WELIREG-VHL-Bezpečnost
Nežádoucí účinky související s léčbou při podávání přípravku WELIREG® u ≥ 10 % pacientů ve studii LITESPARK‑004¹
Analýza následného sledování při 49,7 měsících¹
| n (%) | Všechny stupně | Stupeň 3a |
| Celkem | 61 (100) | 11 (18) |
| Anémie | 54 (89) | 7 (11) |
| Únava / vyčerpání | 40 (66) | 3 (5) |
| Závrať | 15 (25) | 0 (0) |
| Nevolnost | 15 (25) | 0 (0) |
| Dušnost | 11 (18) | 0 (0) |
| Bolest hlavy | 11 (18) | 0 (0) |
| Bolest končetin | 9 (15) | 0 (0) |
| Zvýšení alaninaminotransferázy | 7 (11) | 0 (0) |
| Porucha pozornosti | 7 (11) | 0 (0) |
Adaptováno podle Srinivasan R. et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 571–82.¹
a. Další nežádoucí účinky stupně 3 hlášené u 1 pacienta zahrnovaly vyrážku, hypoxii a infekci močových cest.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5.1
Medián doby následného sledování od první dávky do rozhodného data pro analýzu (3. dubna 2023): 49,7 měsíce.
Nejčastější nežádoucí účinky při léčbě přípravkem WELIREG®
Adaptováno podle souhrnu údajů o přípravku WELIREG®2
Nežádoucí účinky, varování a opatření2
-
Anémie se vyskytla u 83 % pacientů s pokročilým RCC léčených belzutifanem, 32 % mělo anémii
stupně 3 a 0,5 % stupně 4. Medián doby do nástupu anémie byl 29 dní (rozmezí: 1 den až 27 měsíců).
Z pacientů s anémií 22 % dostávalo pouze transfuze, 20 % pacientů dostávalo pouze ESA
a 14 % dostávalo jak transfuze, tak ESA. Medián počtu dávek ESA podaných pacientům byl
6,5 (rozmezí: 1 – 87). Pacienti dostávali ESA na základě hladin hemoglobinu a podle rozhodnutí lékaře. -
Anémie se vyskytla u 90,2 % pacientů s nádory souvisejícími s VHL chorobou léčených belzutifanem,
11,5 % pacientů mělo anémii stupně 3. Medián doby do nástupu anémie všech stupňů byl 30 dní
(rozmezí: 1 den až 8 měsíců). Z pacientů s anémií 1,8 % dostávalo pouze transfuze, 16,4 % pacientů
dostávalo pouze ESA a 9,1 % dostávalo jak transfuze, tak ESA. Medián počtu dávek ESA podaných
pacientům byl 5 (rozmezí: 1 – 35). Pacienti dostávali ESA na základě hladin hemoglobinu a podle
rozhodnutí lékaře. -
Incidence anémie stupně 3 se u pacientů s výchozími hladinami hemoglobinu < 12 g/dl zvyšovala
s vyšší expozicí belzutifanu.
-
Hypoxie se vyskytla u 15 % pacientů s pokročilým RCC léčených belzutifanem, přičemž 10 % pacientů mělo hypoxii stupně 3 a 0,3 % pacientů mělo hypoxii stupně 4. Z pacientů s hypoxií bylo 70 % léčeno oxygenoterapií. Medián doby do nástupu hypoxie byl 31 dní (rozmezí: 1 den až
21 měsíců). -
Hypoxie (stupně 3) byla hlášena u 1,6 % pacientů s nádory souvisejícími s VHL chorobou léčených
belzutifanem. Doba do nástupu hypoxie byla 56 dní.
-
Bezpečnost belzutifanu byla hodnocena v klinických studiích u 576 pacientů s pokročilými solidními
nádory a s VHL chorobou souvisejícími lokalizovanými nádory léčených 120 mg belzutifanu jednou
denně. Medián trvání expozice belzutifanu byl 9,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 55,4 měsíce). -
Nejčastějšími nežádoucími účinky během léčby belzutifanem byly anémie (84,2 %), únava (42,7 %),
nauzea (24,1 %), dušnost (21,4 %), závrať (17,9 %) a hypoxie (16,3 %).
Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 byly anémie (28,8 %) a hypoxie (12,2 %).
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly hypoxie (7,1 %), anémie (4,7 %)
a dušnost (1,2 %). -
Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení podávání belzutifanu byly anémie (7,1 %),
hypoxie (5,4 %), únava (2,6 %), nauzea (2,4 %), dušnost (1,7 %) a závrať (1,6 %). Nejčastějšími
nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky belzutifanu byly hypoxie (6,3 %), anémie (3,8 %)
a únava (1,7 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení belzutifanu byla
hypoxie (1,4 %).
-
Studie in vitro a farmakogenomické studie ukazují, že belzutifan se metabolizuje prostřednictvím
UGT2B17 a CYP2C19 a že v závislosti na koncentraci indukuje CYP3A4.
Vliv belzutifanu na jiné léčivé přípravky -
Současné podávání belzutifanu se substráty CYP3A4, včetně hormonální antikoncepce, snižuje
koncentrace substrátů CYP3A4, což u těchto substrátů může snižovat účinnost. Rozsah tohoto poklesu
může být výraznější u pacientů, kteří jsou duálními pomalými metabolizátory na UGT2B17
a CYP2C19. -
Současnému podávání belzutifanu s citlivými substráty CYP3A4, u kterých
může minimální pokles koncentrace vést k terapeutickému selhání daného substrátu, je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému podávání vyhnout nelze, zvyšte dávku citlivého substrátu CYP3A4
v souladu s jeho souhrnem údajů o přípravku. -
Současné podávání belzutifanu s hormonální antikoncepcí může vést k jejímu selhání nebo k silnějšímu krvácení mimo menstruační cyklus. Pacientky užívající hormonální
antikoncepci je nutno poučit, aby během léčby belzutifanem používaly alternativní nehormonální
antikoncepční metodu nebo aby jejich partner používal kondom . -
V klinické studii vedlo opakované podání 120 mg belzutifanu jednou denně ke 40% snížení plochy
pod křivkou (AUC) midazolamu, což je vliv konzistentní se slabým induktorem CYP3A4. U pacientů
s vyššími plazmatickými expozicemi belzutifanu může podání belzutifanu vést ke středně silné
indukci CYP3A4 . -
Na základě údajů in vitro se při klinicky relevantních expozicích očekává inhibice MATE2-K
belzutifanem, přičemž inhibici MATE1 nelze vyloučit. -
Belzutifan je induktor CYP2B6 a CYP2C8 in vitro. Výzkumy in vivo nebyly provedeny. Současné
podávání s belzutifanem může vést ke klinicky významnému snížení plazmatické koncentrace
citlivých substrátů CYP2B6 a/nebo CYP2C8.
Vliv jiných léčivých přípravků na belzutifan -
Současné podávání belzutifanu s inhibitory UGT2B17 nebo CYP2C19 zvyšuje plazmatické expozice
belzutifanu, což může zvyšovat incidenci a závažnost nežádoucích účinků belzutifanu. Pacienty je
nutno sledovat s ohledem na anémii a hypoxii, přičemž dávku belzutifanu je nutno snížit podle
doporučení. - Účinky silných induktorů CYP2C19 na expozici belzutifanu nebyly dosud studovány
-
Na základě zjištění u zvířat může belzutifan u mužů a žen s reprodukčním potenciálem zhoršovat fertilitu. Pacienty je nutno o tomto potenciálním riziku poučit. Není známo, zda je tento vliv reverzibilní.
Ženy - U žen ve fertilním věku je před zahájením léčby belzutifanem nutno ověřit těhotenský stav.
- Pokud je belzutifan podáván těhotné ženě, může způsobit poškození embrya/plodu, včetně ztráty plodu. Ženy ve fertilním věku je nutno o potenciálním riziku pro plod informovat.
-
Ženy ve fertilním věku musí během léčby belzutifanem a nejméně 1 týden po poslední dávce používat vysoce účinné antikoncepční metody. Užívání belzutifanu může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Pacientky užívající hormonální antikoncepci je nutno poučit, aby během léčby
belzutifanem používaly alternativní nehormonální antikoncepční metodu nebo aby jejich partner
používal kondom
-
Údaje o podávání belzutifanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. -
Karcinom ledvin – Belzutifan nesmí být užíván během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu
belzutifanem. - Nádory související s von Hippelovou-Lindauovou (VHL) chorobou – Belzutifan je během těhotenství kontraindikován. Pokud během léčby belzutifanem dojde k otěhotnění, léčba musí být přerušena.
- K dispozici nejsou žádné údaje o přítomnosti belzutifanu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce, o jejich účincích na kojené dítě nebo na tvorbu mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků u kojených dětí doporučte ženám, aby během léčby belzutifanem a alespoň 1 týden po poslední dávce nekojily.
RCC: renální karcinom (renal cell carcinoma); NÚ: nežádoucí účinek; VHL: von Hippelův‑Lindauův syndrom.
1. Srinivasan R, et al. Belzutifan, a Hypoxia-Inducible Factor-2α Inhibitor, for von Hippel-Lindau Disease–Associated Neoplasms: Long-Term Results of the Phase 2 LITESPARK-004 Study. Presented at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; San Diego, California; April 5 – 10, 2024.
2. SPC přípravku WELIREG® dostupné na www.sukl.cz