Management premaligních cervikálních lézí
Karcinom děložního hrdla je celosvětově čtvrtou nejčastěji diagnostikovanou malignitou a zároveň čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí v důsledku nádorového onemocnění u žen – například v roce 2020 činila odhadovaná incidence cervikálního karcinomu 604 000 případů a odhadovaná mortalita 342 000 úmrtí.1 Hlavní příčinou vzniku cervikálního karcinomu je přetrvávající infekce vysoce rizikovými typy HPV – až 90 % těchto karcinomů je způsobeno HPV-16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58.2 Dalšími rizikovými faktory jsou kouření, koinfekce jinými pohlavně přenosnými agens, imunosuprese, faktory životního stylu (více sexuálních partnerů, nižší věk při prvním pohlavním styku) či dietní vlivy.3 Jako rizikové faktory byly uváděny rovněž vysoká parita a dlouhodobé užívání perorální antikoncepce, v recentních studiích však nebyla jejich souvislost s rizikem infekce vysoce rizikovými typy HPV nebo vznikem premaligních lézí prokázána.4
Po infekci HPV dochází v cílových buňkách k expresi onkogenů HPV E6 a E7, které inaktivují tumor supresorové geny p53 a pRb, což vede k rezistenci cílových buněk vůči apoptóze a k abnormální buněčné proliferaci. Přibližně u 90 % osob s infekcí HPV dojde díky účinné imunitní odpovědi k eliminaci buněk infikovaných HPV, avšak u jiných osob infekce perzistuje. Během perzistující infekce vysoce rizikovými typy HPV dochází k integraci genomu HPV do lidského genomu, což vede k trvalé expresi onkogenů E6 a E7, ale i ke vzniku dalších genetických změn (amplifikace buněčných onkogenů, chromozomální přestavby a chromozomální nestabilita) v okolí místa integrace genomu HPV. Nahromadění změn DNA v genomu infikovaných buněk pak má za následek vznik karcinomu.5
Cervikální karcinom může vzniknout jak z dlaždicobuněčného epitelu (pokrývajícího ektocervix), tak z cylindrického epitelu (pokrývajícího endocervix). Nejvíce náchylná k infekci HPV je transformační zóna se skvamózní metaplazií, proto se většina cervikálních karcinomů objevuje právě zde.6 Dlaždicobuněčný karcinom (který tvoří přibližně 70 % všech cervikálních karcinomů) se vyvíjí postupně skrze cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN), jejichž závažnost je klasifikována na základě míry postižení epitelu dysplastickými změnami – v případě postižení dolní třetiny epitelu jde o CIN 1, při postižení dolních dvou třetin jde o CIN 2, a je-li postižena i horní třetina epitelu, jde o CIN 3, resp. carcinoma in situ. Nález CIN 1 je označován rovněž jako LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions), nálezy CIN 2 a CIN 3 pak jako HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesions). Premaligní lézí u adenokarcinomu je adenokarcinom in situ (AIS), jehož vývoj není stupňovitý na rozdíl od CIN.4,5 Jak již bylo uvedeno, soudí se, že progrese CIN probíhá postupně od infekce HPV přes CIN 1 a CIN 2/3 až po cervikální karcinom v průběhu let. Tento proces však není jednosměrný – může docházet opakovaně k progresi i regresi nálezu (mj. v závislosti na imunitním stavu organismu), a tedy k obousměrnému přechodu. Způsob progrese do cervikálního karcinomu se liší rovněž v závislosti na typu HPV – HPV-16 je charakterizován stupňovitou karcinogenezí, naproti tomu HPV-18 je jen zřídka detekován v prekancerózních lézích, a infekce HPV-52 a HPV-58 bývá spojena s perzistencí CIN 1–2.5
K časnému odhalení změn na děložním čípku slouží cervikální screening, který zahrnuje kolposkopii a cytologické vyšetření, případně test na HPV. Při kolposkopii se hodnotí změny povrchové sliznice a uspořádání cév na cervixu, přítomnost patologií pomáhá ozřejmit rozšířená kolposkopie s aplikací 3–5% kyseliny octové či Lugolova roztoku. V rámci cytologie se provádí vyšetření stěru buněk z děložního hrdla (tzv. PAP test), který je schopen odhalit naprostou většinu cervikálních neoplazií. Měl by být prováděn ideálně v období po menstruaci a při sexuální abstinenci, klíčový je přitom správný odběr buněk z transformační zóny (viz výše).4 V ČR je screening cervikálního karcinomu prováděn v rámci pravidelných ročních preventivních gynekologických prohlídek, mnohé ženy jej však nevyužívají, přestože je hrazen ze zdravotního pojištění.7
V managementu premaligních cervikálních lézí došlo v souvislosti s hlubším porozuměním biologii a vývoji CIN (viz výše) v posledních letech k posunu ke konzervativnějším postupům. U většiny low-grade lézí a slizničních změn indukovaných HPV (CIN 1, LSIL) není léčba nezbytná, neboť spontánně regredují. Naproti HSIL (CIN 2, CIN 3) jsou považovány za prekancerózy a je u nich indikována ablační či excizní léčba. Ablace se provádí kryochirurgicky, elektrodiatermokoagulací nebo pomocí laseru a je při ní destruována cervikální tkáň. Naproti tomu excizní metody zahrnující konizaci pomocí skalpelu, elektrické kličky (LEEP – loop electrosurgical excision procedure, LLETZ – large loop excision of transformation zone) či laseru tkáň nedestruují, umožnují odběr vzorku na histopatologické vyšetření, a jsou proto preferovány. Rozsah výkonu je dán individuálním nálezem – u lézí na ektocervixu by měla být minimální hloubka řezu 6 mm, laterálně by měl řez přesahovat okraj léze alespoň o 2 mm. Po provedení výkonu může následovat endocervikální kyretáž, která by měla postihnout celou plochu v ose cervikálního kanálu. Existuje několik technik excizních výkonů dle typu transformační zóny – konizace kličkou, „cowboy hat“, praporkem, jehlou (NETZ – needle excision of the transformation zone) či rovným drátkem (SWETZ – straight-wire excision of transformation zone). Hojně využívány jsou především elektroexcizní metody (tedy LLETZ, NETZ a SWETZ). U lézí vycházejících z cylindrického epitelu a endocervikálně uložených dlaždiocobuněčných lézí se provádí cylindrická disekce stejným způsobem jako u konizace jehlou. Všechny excizní zákroky na cervixu jsou potenciálně spojeny s rizikem předčasných porodů či potratů při následném těhotenství. U CIN 1 je tedy možná observace a léčba pouze v případě perzistence nálezu nejméně 2 roky. Totéž je možné v případě CIN 2 u adolescentek. Naproti tomu u dospělých žen s lézemi typu CIN 2 a CIN 3 je nutná chirurgická excize.4
Jak již bylo uvedeno, převážná většina cervikálních patologií je způsobena HPV-16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58, což jsou zároveň typy HPV obsažené v 9valentní vakcíně proti HPV.2 Ta je indikována k aktivní imunizaci proti onemocněním způsobeným HPV u osob ve věku od 9 let, hrazena ze zdravotního pojištění je dívkám i chlapcům od dovršení 11. do dovršení 15. roku věku.8 Díky existenci účinné vakcinace proti HPV a s využitím dalších preventivních opatření může být cervikální karcinom prvním nádorovým onemocněním, které lze eliminovat.
Literatura
1 Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49.
2 Hartwig S, St Guily JL, Dominiak-Felden G, et al. Estimation of the overall burden of cancers, precancerous lesions, and genital warts attributable to 9-valent HPV vaccine types in women and men in Europe. Infect Agent Cancer 2017;12:19.
3 Pimple S, Mishra G. Cancer cervix: Epidemiology and disease burden. Cytojournal 2022;19:21.
4 Pilka R, Adamík Z, Bezdičková M, a kol. Gynekologie, 2. aktualizované vydání. Praha: Maxdorf, 2022.
5 Kusakabe M, Taguchi A, Sone K, et al. Carcinogenesis and management of human papillomavirus-associated cervical cancer. Int J Clin Oncol 2023;28:965–74.
6 Bhat D. The ‘why and how’ of cervical cancers and genital HPV infection. Cytojournal 2022;19:22.
7 Prevence proti HPV infekci. Dostupné z: https://www.hpv-college.cz/prevence
8 Gardasil 9 – Souhrn údajů o přípravku, 2024.
9 Malagón T, Franco EL, Tejada R, et al. Epidemiology of HPV-associated cancers past, present and future: towards prevention and elimination. Nat Rev Clin Oncol 2024;21:522–38.