Imunosupresivní léčba autoimunitních onemocnění a riziko reaktivace virových hepatitid C a B

V současné době exitují tři typy virových hepatitid, které přecházející do chronického stádia a mohou tedy vytvářet riziko jejich reaktivace či mohou být diferenciálně diagnostickým problémem. Jedná se o virovou hepatitidu B (DNA virus), virovou hepatitidu C (RNA virus) a virovou hepatitidu D (vyskytuje se pouze současně s HBV infekcí). Za určitých okolností může do chronické fáze přejít i virová hepatitida E, a to právě v situaci dlouhodobé imunosupresivní léčby a v této situaci může progredovat do fibrózy či cirhózy jater. Virová hepatitida E není předmětem tohoto sdělení a problematika její diagnostiky, možné léčby i významu je komplexní a přesahuje možnosti tohoto článku. Při imunosupresivní terapii, ale především u pacientů po orgánových transplantacích či transplantaci kostní dřeně, dále existuje riziko reaktivace latentní cytomegalovirové infekce či EBV infekce s rizikem akutní až fulminantní hepatitidy.

Nové možnosti léčby autoimunitních onemocnění včetně roztroušené sklerózy výrazně změnily prognózu a kvalitu života těchto pacientů. Tato nová terapie včetně biologických či imunosupresivních preparátů však přináší do léčby nové aspekty, které je nutné brát v úvahu a při této (sice efektivní, ale rovněž rizikové) terapii pečlivě hodnotit. Jedním z těchto aspektů je riziko reaktivace oportunních či virových onemocnění. Tyto komplikace mohou mít fatální průběh, proto je nutné jim věnovat náležitou pozornost a považovat jejich diagnostiku a prevenci za běžnou součást klinické praxe.

Chronická hepatitida C a riziko zhoršení onemocnění při současném podávání imunosupresivní, imunomodulační terapie či chemoterapie

Chronická hepatitida C má velký epidemiologický význam, celosvětově je infikováno kolem 300 milionů osob. Prevalence v ČR se odhaduje na 0,6% a každý rok je virová HCV diagnostikována u cca 800-1000 pacientů. V současné době dominuje přenos rizikovými aktivitami (intravenozní užívání drog, tetování atd.), nicméně ještě velká část HCV pozitivní populace byla infikována před rokem 1992 (rok zavedení sérologických testů) iatrogenně, především krví či léčivými přípravky z krve (Urbánek P et al., 2019). Chronická HCV u velké části pacientů může progredovat do cirhózy, ale doba progrese je porměrně dlouhá (cca průměrně 20 let). Přibližně u 20% osob může dojít ke spontánní eliminaci viru. Chronická HCV může býti zodpovědná i za řadu extrahepatálních komplikací založených na imunokomplexové etiologii a tvorbě revmatoidního faktoru (glomerulonefritidy, ITP, vaskulitidy). Základním a převažujícím klinickým obrazem pacientů s HCV je pouze mírná elevace jaterních testů, především ALT (v kombinaci s nespecifickými symptomy, např. únava). Z tohoto důvodu je základním přístupem vyšetření anti-HCV u všech pacientů s jakoukoliv elevací ALT. Chronická HCV by ale měla býti vyloučena u pacientů s rizikovou anamnézou (užívání drog, tetování, podání krevních převodů před rokem 1992 atd.) i při normální aktivitě ALT (která může býti v normě).

Základním diagnostickým postupem je serologická detekce protilátek anti-HCV. V případě pozitivity je nutné doplnit PCR HCV. Pouze přítomnost virové RNA (PCR HCV RNA) je důkazem HCV infekce a tedy chronické hepatitidy C (Urbánek et al., 2019).

Všichni pacienti s anti-HCV pozitivitou by měli být referováni do hepatologického centra. Dlouhou dobu byl základní komponentnou léčby HCV interferon. Tento imunomodulační preparát interferoval s řadou imunitně zprostředkovaných onemocnění a byl relativně kontraindikován u pacientů s autoimunitními onemocněními (včetně ev. roztroušené sklerózy) a léčba byla dlouhá (12měsíců) značně obtížná, riziková a navíc zatížená řadou závažných komplikací. Od roku 2013 jsou k dispozici tzv. přímo-působící antivirotika (DAA), která blokují replikaci viru HCV na různých místech replikačního cyklu. Tyto léky mají v současné době velmi vysokou účinnost (> 95 %), mají nízký výskyt nežádoucích účinků a léčba trvá velmi krátce (8-12 týdnů). DAA neinterferují s imunitním systémem a mají minimum kontraindikací. Důležité je zdůraznit, že cílem je vyléčení pacienta, což znamená dosažení setrvalé virologické odpovědi (negativní PCR HCV v séru) a tedy eliminace viru z organismu a trvalá úzdrava pacienta (Urbánek et al., 2019).

Z hlediska definice aktivity (uváděné v řadě SPC)  je možné říci, že HCV infekce je aktivní vpodstatě vždy, ale stupeň aktivity je možné určit pouze z histologického vyšetření jaterní tkáně, které se ale dnes již v této indikaci většinou neprovádí (a je tedy zřejmé, že určení aktivity onemocnění není pro léčbu a prognózu důležité). Rovněž hladina virémie (na rozdíl od HBV infekce) nemá žádný prognostický význam (Urbánek et al., 2019).

Podání imunosupresivní terapie u pacientů s chronickou hepatitidou C není kontraindikované a její podání neovlivňuje průběh tohoto jaterního onemocnění. Jak uvedeno výše, rozlišení na „aktivní“ či „neaktivní“ chronickou hepatitidu C (přítomné v řadě SPC imunosupresivních léků) nemá žádný praktický význam (aktivita je pouze histologický termín) a v hepatologické definici se nepoužívá (Calogero et al., 2019, Bortlík et al., 2019)

Moderní farmakoterapií můžeme vpodstatě u všech pacientů s HCV dosáhnout kompletního vyléčení za poměrně krátkou dobu. Léčbu HCV tedy můžeme indikovat před, ale i během léčby imunosupresivními či imunomodulačními léky (Calogero et al., 2019). Důležité je především myslet na vyšetření anti-HCV u jakékoliv elevace jaterních testů a u rizikových skupin pacientů a pozitivní pacienty odeslat na příslušné hepatologické pracoviště k definitivnímu vyšetření, stagingu stádia jaterního onemocnění a k léčbě. V případě screeningového vyšetření panelu antigenů a protilátek virových hepatitid je anti-HCV součástí tohoto panelu, takže bude tento test proveden automaticky.

Virová hepatitida B, reaktivace a rekurence.

Nákaza virem hepatitidy B (HBV) je celosvětově jednou z nejvýznamnějších infekcí. Odhadem asi 40% světové populace  (odhadem 3 miliardy osob) přijde do kontaktu s tímto virem ( a má známky prodělané infekce) a přibližně 350-400 milionů osob jsou chroničtí nosiči HBV. Ve většině vyspělých zemích dochází  v současnosti k poklesu incidence nových nákaz HBV v důsledku širokého a dostupného vakcinačního programu. Mezi roky 1982 a 2008 došlo v USA k 80% poklesu incidence akutní hepatitidy B. Tato příznivá situace se v důsledku zavedení plošného očkování novorozenců v roce 2001 a široce dostupného očkovacího programu týká i České republiky, kde od roku 2003 dochází k setrvalému poklesu incidence akutní hepatitidy B. HBV je však stále spojena s významnou morbiditou, mortalitou, diagnostikou a léčbou chronické hepatitidy B má stále velký význam (Epidat 2019).

 Chronická virová hepatitida B je definována jako přítomnost HBs antigenu (HBsAg) déle než 6 měsíců od nákazy. Další vývoj onemocnění je různorodý, často velmi dynamický a závisí především na interakci mezi replikací viru HBV a reaktivitou imunitního systému a lze jej rozdělit do několika fází od fáze imunotolerance přes inaktivní nosiče HBsAg až po pacienty s aktivní virovou hepatitidou B s aktivní nekroinflamatorní aktivitou v játrech a vysokými jaterním testy.

Zásadním faktorem, který determinuje riziko progrese chronické hepatitidy do cirhózy je aktivita onemocnění. Aktivita onemocnění je určena  aktivitou ALT  a úrovní  virové replikace (virémie). Riziko progrese onemocnění je významně sníženo dlouhodobou supresí virové replikace, optimálně do nedetekovatelných hodnot. HBV infekce je díky integraci cccDNA HBV do DNA v jádře hepatocytu (do hostitelského genomu jako minichromozom) nevyléčitelným onemocněním. cccDNA představuje trvalý intrahepatální rezervoár viru HBV a substrát pro opětovnou replikaci viru  a základní poklad rizika reaktivace a rekurence (za předpokladu ztráty imunitní kontroly). Hlavním terapeutickým cílem je suprese virémie, pokud možno pod detekovatelnou hranici.

Virus HBV není většinou přímo cytopatogenní a nevede k zániku a destrukci infikovaných hepatocytů. Příčinou poškození jater, zániku hepatocytů a vzniku hepatitidy a fibrózy je imunitně zprostředkovaná reakce na části viru HBV exprimované na povrchu hepatocytů, dochází tedy k imunitní clearance infikovaných hepatocytů.

Imunosupresivní léčba snižuje tuto imunitní odpověď a reakci vůči infikovaným hepatocytům, ale zároveň  snižuje i imunitní kontrolu replikace viru, která tím následně narůstá (dochází k vzestupu virémie, tedy počtu kopií (nebo IU) HBV DNA v séru pacienta). Dochází k nárůstu počtu infikovaných hepatocytů a prudký vzestup replikace a virémie již může hepatocyty přímo poškodit (virus HBV se stává přímo cytopatogenním. Histologickým a klinickým korelátem tohoto procesu je fibrotizující cholestatická hepatitida, jejiž průběh je bez léčby velmi často fatální. Stav vzestupu replikace viru a vzplanutí hepatitidy se nazývá reaktivací HBV infekce.  Jinou možnou situací vedoucí k reaktivaci hepatitidy je ukončení imunosupresivní/imunomodulační léčby s následnou restitucí přirozené imunity, která může vést k masivní destrukci infikovaných hepatocytů a prudkému vzplanutí akutní hepatitidy (proto je nutné preemptivní léčbu virostatiky indikovat během imunosupresivní terapie a následně prodloužit o 6-12 měsíců po ukončení imunosupresivní/modulační terapie).

U pacientů, kteří jsou HBsAg negativní, ale anti-HBc pozitivní (což dokumentuje kontakt s virem) může dojít v důsledku imunosupresivní terapie k novému objevení se HBsAg a následně i virémie. Tento stav nazýváme rekurence hepatitidy B a dochází k ní v důsledku již zmiňované perzistence “minichromozómu” cccDNA v jádře hepatocytů v důsledku ztráty imunitní kontroly replikace viru.

Všichni HBsAg pozitivní pacienti a dále pacienti HBsAg negativní, ale anti-HBc pozitivní (tedy pacienti se serologickými známkami kontaktu s virem hepatitidy B) jsou tedy v riziku reaktivace či rekurence tohoto onemocnění.  K reaktivaci HBV v důsledku imunomodulační terapie u inaktivních nosičů HBV dochází (bez preemptivní léčby) u 20-50% nemocných. Reaktivace či rekurence HBV může probíhat velmi prudce a mít až charakter akutního jaterního selhání a mortalita této komplikace je poměrně vysoká (15-50% mortalita bez léčby v důsledku těžké reaktivace v terénu imunosupresivní terapie).  Reaktivací či rekurencí HBV jsou ohroženi pacienti léčení jak imunosupresivní terapií, tak i většinou v současnosti dostupných moderních preparátů modifikujících imunitní odpověď včetně monoklonálních protilátek.

Vedlejším problémem reaktivace HBV je nutnost modifikace dávky či ukončení imunosupresivní terapie, což v řadě indikací může být zásadním problémem až s fatálními důsledky (nedokončení doporučeného protokolu chemoterapie či omezení imunosupresivní či imunomodulační terapie u pacientů s autoimunitními chorobami.

Riziko reaktivace HBV může být dle okolností definované jako vysoké ( > 10%), střední  (1-10 %) nebo nízké (< 1%) podle rizika jednotlivých chorob a typu jejich léčby z hlediska reaktivace HBV. Nejvyššímu riziku reaktivace (nad 10%) jsou vystavení pacienti s maligními lymfomy a pacienti podstupující transplantaci kostní dřeně. Nejrizikovější léčebnou kombinací je současné podání kortikosteroidů a protilátek anti-CD20 (rituximab, ocrelizumab). Ohroženi jsou dále sestupně pacienti se solidními nádory, pacienti s orgánovými trasnplantacemi, pacienti s autoimunitními chorobami léčení jak kortikoidy, tak i novými imunomodulačními a biologickými léky (např. anti-TNFalfa) a pacienti s nespefickými střevními záněty.

Klinický obraz: klinický obraz reaktivace může zahrnovat široké spektrum možností. Od asymptomatické elevace jaterních testů (ALT, AST) u cca 50% pacientůí po akutní těžkou hepatitidu (cca 10%) až po fulminantní selhání jater (cca 5%). Z hlediska průběhu sérových parametrů je typické primární zvýšení hladiny HBV DNA, které je následované s odstupem elevací ALT (vzestup virémie tedy předchází elevaci aminotrasferáz značících nekroinflamatorní aktivitu).

Z uvedených důvodů (riziko fatálního průběhu) je nutné vyšetření základních parametrů HBV panelu, tzn. HBsAg, anti-HBc a anti-HBs. U pacientů dosud bez kontaktu s virem hepatitidy B je indikována vakcinace.

HBsAg pozitivní pacienti: všichni HBsAg pozitivní pacienti indikovaní k chemoterapii či imunosupresivní terapii by měli být odesláni ke specialistovi ke kompletnímu zhodnocení stádia a pokročilosti jaterního onemocnění a fáze virové hepatitidy (a měli by být i nadále u specialisty sledováni). Všichni tito pacienti by měli býti preemptivně (profylakticky) léčeni účinnými nukleos(t)idovými analogy (entecavir, tenofovir), podobně jako pacienti bez imunosupresivní léčby.

HBsAg negativní a anti-HBc pozitivní pacienti: u těchto nemocných je nezbytné před zahájení terapie virostatiky provést vyšetření HBV DNA (k vyloučení tzv. okultní hepatitidy). V případě pozitivity HBV DNA je indikován shodný postup jako výše. V případě virémie pod hranicí detekce je potom okamžitá preemptivní terapie indikována u pacientů ve vysokém riziku (anti-CD20). Rekurence či tzv. séroreverze (nové objevení HBsAg) může býti asociována s velmi těžkou, potenciálně fatální, hepatitidou.

Preemptivní profylakce reaktivace HBV v terénu imunosupresivní terapie:

Z řady studií vyplývá, že léčba účinnými  virostatiky, indikovaná před zahájením imunosupresivní či imunomodulační terapie u pacientů s HBV dramaticky snižuje riziko reaktivace či rekurence HBV, resp. je vpodstatě vylučuje a tím významně zlepšuje prognózu pacientů a umožňuje nerušené a kompletní podávání indikované terapie.  Z těchto důvodů je jednoznačně doporučována antivirotická terapie preemptivní, podávaná minimálně dva týdny před zahájením imunosupresivní či protinádorové léčby s pokračováním ještě 12 měsíců po ukončení léčby. Hladina virémie u HBsAg pozitivních pacientů není faktorem, který by indikaci antivirotické terapie ovlivňoval.

V současné době v České republice mezi potentní HBV antivirotika s minimálními nežádoucími účinky a s minimálním rizikem vzniku rezistence řadíme entecavir (ETV) a tenofovir (TDF). Tenofovir alafenamid je v ČR schválený, ale nemá stanovenou úhradu. Účinnost těchto dvou preparátů (ETV, TDF) je zcela srovnatelná ( zhlediska stupně i rychlosti kontroly replikace viru a negativizace virémie), nemají zásadní problémy s lékovými interakcemi a ev. indikace se liší v detailech (např. renální insuficience atd.). Zásadní je během profylaktického podávání kontrolovat ALT a HBV DNA (metodou PCR) každých 3-6 měsíců a poté minimálně 12 měsíců po ukončení terapie. U pacientů léčených rituximabem by měla preemtpivní terapie pokračovat minimálně 18 měsíců po ukončení chemoterapie.

U pacientů HBSAg negativních se středním či nízkým rizikem rekurence, tedy bez indikace preemptivní léčby, je nutné pravidelné a důsledné monitorování aktivity ALT a přítomnosti (znovuobjevení) HBsAg a ev. detekce HBV DNA v séru v intervalech 1-3 měsíce (dle typu chemoterapie). Hlavním virologickým projevem rekurence HBV je nová detekce HBsAg v séru u pacienta vstupně HBsAg negativního. V případě tzv. séroreverze s novou detekcí HBsAg či detekcí HBV DNA je nutné okamžité zahájení léčby virostatiky (ETV, TDF).

MUDr. Václav Hejda – Oddělení Gastroenterologie a Hepatologie, Interní klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni