Možnosti léčby anogenitálních bradavic

Condylomata accuminata (AGW – anogenital warts) jsou kožní výrůstky vyskytující se zejména v anogenitální oblasti, které jsou způsobené lidskými papilomaviry (HPV).^1,2 Incidence AGW se pohybuje kolem 200–400/100 000 obyvatel, přičemž AGW většinou postihují oba sexuální partnery.^2,3 Přibližně 90 % případů AGW je vyvoláno subtypy HPV-6 a HPV-11, možná je přitom koinfekce i dalšími nízce rizikovými či vysoce rizikovými subtypy HPV. Anogenitální bradavice jsou nejčastější klinickou manifestací infekce neonkogenními typy HPV.⁴ Onemocnění je vysoce nakažlivé – k jeho vzniku dojde přibližně u 65 % osob, jejichž sexuální partner má AGW. Až ve 30 % případů dochází ke spontánnímu vymizení projevů, recidivy však bývají velice časté.⁵

Infekce HPV celosvětově postihuje 9–13 % obyvatel,⁶ přičemž anogenitální bradavice se nejčastěji vyskytují u osob ve věku 20 až 39 let.⁷ K přenosu dochází nejčastěji pohlavním stykem, možný je rovněž přenos během porodu z matky na dítě. U dětí může být výskyt bradavic v genitoanální oblasti první známkou sexuálního obtěžování.² Rizikovými faktory pro infekci HPV jsou vyšší počet sexuálních partnerů, anamnéza chlamydiové či gonokokové infekce, infekce HIV a také kouření.^6,8,9. Při vývoji infekce dochází k aktivací buněk bazální vrstvy epitelu napadených HPV-6 a HPV-11. V keratinocytech DNA HPV přetrvává v epizomální formě a dochází k transkripci všech časných i pozdních genů s následnou tvorbou nových virových partikulí (koilocyty).^2,10

Ke vzniku projevů může docházet již za měsíc od primární nákazy⁵, ve značném počtu případů však může trvat až několik let, než se AGW objeví.¹ Nacházejí se nejčastěji na zevním genitálu (penis, vulva), na perineu či kolem análního otvoru, kdy mohou být velmi bolestivé. Na druhou stranu, výsev AGW v oblasti vnitřního genitálu (v pochvě, na děložním čípku) nemusí žena ani zpozorovat.⁹ Léze mohou být solitární, obvykle ale bývají vícečetné a mohou se spojovat i do větších ložisek. Nejčastěji se projevují jako vyvýšené, masité papuly barvy kůže (mohou však být i bílé, růžové nebo hnědé), jejichž velikost se pohybuje od jednoho do pěti milimetrů. Mohou být široké a ploché, stopkaté, případně až květákovité.^1,9 Rozsáhlé útvary (condylomata accuminata gigantea), které se vzácně vyskytují zejména u imunodeficientních pacientů, se označují jako Buschkeho-Löwensteinův tumor – tyto projevy se vyznačují lokálně agresivním, destruktivním chováním a častou recidivou po léčbě.¹¹ Anogenitální bradavice mohou být z počátku bezpříznakové; při rozsevu bradavic dochází k výraznému svědění, bolestivosti, krvácení a diskomfortu při pohlavním styku. Léčba bývá velmi zdlouhavá, bolestivá, náročná a často pro oba partnery velmi nepříjemná.² Anogenitální bradavice tak pacientům způsobují významný psychický a psychosexuální distres.⁹

Diferenciálně diagnosticky je u pacientů s AGW třeba vyloučit normální odchylky kůže (papillae coronae glandis [pearly penile papules] či sebaceózní cysty), jiná infekční či neinfekční onemocnění (condylomata lata, molluscum contagiosum, lichen planus, psoriáza), případně benigní (fibroepiteliální polypy, névy) či maligní nádory.^1,9,12 V případně nejasností je možné k průkazu AGW využít polymerázovou řetězovou reakci (PCR).^1,9

Jak již bylo uvedeno, anogenitální bradavice mohou spontánně vymizet, nicméně při postupném rozsevu a narůstajících klinických obtížích je žádoucí zahájit léčbu co nejdříve. Léčba AGW je individuální, její výběr závisí na počtu, velikosti, morfologii a lokalizaci projevů; důležitým faktorem je také to, zda se jedná o první, nebo recidivující výskyt. V terapii AGW se uplatňují ablativní techniky (kryoterapie, laserová léčba, elektrokauterizace, chirurgický výkon, aplikace kyseliny trichloroctové) a jiné léčivé přípravky aplikované lokálně.¹

Ablativní techniky jsou využívány lékaři k odstranění bradavic v běžné praxi. Většina z nich je však pro pacienty nepříjemná a bolestivá, jsou spojeny s rizikem krvácení, destrukce tkáně, pomalého hojení či jizvení, a rovněž s vysokou mírou recidiv.¹ Kryoterapie, která je často využívána při první návštěvě pacienta, spočívá ve zmrazení AGW pomocí tekutého dusíku. Úspěšnost léčby (podíl pacientů s vymizením projevů) dosahuje 46–96 %, je však zapotřebí opakovaných ošetření; léčba může způsobit bolest, nekrózy a puchýře.¹ Při laserové terapii (CO₂ a Nd:YAG lasery) dochází k odpaření léze pomocí fokusované infračervené světelné energie. Tato léčba vykazuje vyšší úspěšnost než kryoterapie, přesto je využívána méně často, neboť vyžaduje specializované a nákladné vybavení a při použití méně zkušeným lékařem může být provázena závažnými komplikacemi.¹ Elektrokauterizace využívá k destrukci AGW vysokofrekvenční elektrickou energii, provádí se v lokální anestezii a je opět náročná na erudici lékaře. V klinických studiích dosahovala úspěšnosti 35–94 %. Výpary při použití laseru i elektrokauteru obsahují infekční částice, proto je zapotřebí dodržovat opatření zabraňující šíření viru.¹ Chirurgický zákrok je volen v případě rozsáhlých lézí, kdy lokální medikamentózní terapie selhává. Krom výrazné bolestivosti může docházet k mutilaci zevního genitálu žen i mužů a k delší době hojení vzhledem k dané lokalizaci.² V klinických studiích byla zaznamenána úspěšnost až 93 %.¹ Z dalších možností byla v minulosti využívána kyselina trichloroctová, která navozuje chemické popálení a zničení AGW. Je snadno aplikovatelná a účinná – v klinických studiích dosahovala úspěšnost 70–100 %. Může však být provázena nežádoucími účinky (pálení, ulcerace), proto se – i vzhledem k vysoké míře recidiv – již příliš často nepoužívá.¹

Aktuálně se v rámci lokálně aplikovaných přípravků (které si aplikují samotní pacienti) uplatňují především imunoterapeutika (3,75% či 5% imikvimod, sinekatechiny), jež stimulují vlastní imunitní systém k odstranění infikovaných lézí.¹ Imikvimod působí jako agonista toll-like receptoru 7 a indukuje tvorbu cytokinů zvyšujících schopnost antigen prezentujících buněk předkládat virové antigeny reaktivním T-lymfocytům. 5% imikvimod se používá 3x týdně (na noc) po dobu až 16 týdnů; pokud po 4–6 týdnech nedojde ke zlepšení, lze léčbu aplikovat denně. 3,75% imikvimod se podává denně (na noc) po dobu až 8 týdnů. Použití imikvimodu může být provázeno lokálními kožními reakcemi (erytém, pruritus, pálení, bolest, případně eroze), které však jsou známkou aktivace imunitního systému. Léčba imikvimodem je pacienty akceptována; její úspěšnost se v klinických studiích pohybovala v rozmezí 35–75 % (5% přípravek), resp. pouze 19–37 % (3,75% přípravek), vyšší byla u žen.¹ Sinekatechiny, polyfenoly ze zeleného čaje, vykazují protizánětlivé, antiproliferativní, proapoptotické a antivirové účinky. Úspěšnost lokální terapie sinekatechiny je srovnatelná s 5% imikvimodem (dosahuje 40–81 %), riziko recidiv je však mírně vyšší. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby sinekatechiny jsou opět reakce v místě aplikace (erytém, pruritus, podráždění, bolest a ulcerace), jejichž výskyt může značit větší pravděpodobnost klinické odpovědi.¹ Účinná je také lokální léčba podofylotoxinem, který zastavuje dělení infikovaných buněk a způsobuje nekrózu tkáně. Používá se 2x denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů, načež následují 4 dny bez léčby; celý cyklus se opakuje po dobu až 4 týdnů. Úspěšnost se pohybuje v rozmezí 45–94 %, běžnými nežádoucími účinky jsou bolest, svědění, pálení, eroze a zánět.¹ U pokročilých stavů byl podáván i inosin pranobex, který má imunomodulační a antivirový účinek (v klinických studiích vedla tato léčba k posílení protivirové imunity, oddálení nebo zastavení onkogeneze na děložním čípku a k rychlé eliminaci HPV z organismu).¹³ Pro úplnost lze uvést i možný přínos homeopatie (Nitricum acidum 9CH).² Zjednodušený algoritmus léčby AGW uvádí obrázek 1.¹

Jak již bylo uvedeno, AGW se bohužel často vracejí, což je frustrující pro pacienty i lékaře – četnost recidiv je nejnižší při využití lokální imunoterapie, nejvyšší je naopak u ablativních technik, které řeší pouze viditelné projevy, aniž by ovlivnily vyvolávající příčinu, tedy infekci HPV. Výskyt recidiv je možné snížit kombinací přístupů, tj. ablativních technik s imunoterapií či lokální léčbou podofylotoxinem (obrázek 1).¹

Významnou roli v prevenci HPV asociovaných bradavic sehrálo a snížení jejich recidiv přineslo zavedení kvadrivalentní vakcíny (Gardasil) a posléze nonavalentní vakcíny (Gardasil 9), která kombinuje typy HPV-6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58.¹⁴ Kvadrivalentní vakcína proti HPV (HPV-6, 11, 16 a 18) prokázala 99% účinnost v prevenci AGW způsobených vakcinačními typy HPV u žen¹⁵ a při použití 9valentní vakcíny u 9–15letých dívek a chlapců nebyly ani po 10 letech sledování zaznamenány žádné případy AGW.¹⁶ V případě klinicky prokázaných bradavic je vhodné naočkovat oba sexuální partery ve 3 dávkách, čímž se výrazně sníží četnost recidiv AGW.²

Literatura

1 O’Mahony C, Gomberg M, Skerlev M, et al. Position statement for the diagnosis and management of anogenital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019;33:1006–19.

2 Mouková L, Feranec R. Lidský papillomavirus z pohledu onkologie. Onkologie 2010;4:243–6.

3 Petráš, Marek, and Věra Adámková. „Rates and predictors of genital warts burden in the Czech population.“ International Journal of Infectious Diseases 35 (2015): S29-33.

4 Bhatia N, Lynde C, Vender R, et al. Understanding genital warts: epidemiology, pathogenesis, and burden of disease of human papillomavirus. J Cutan Med Surg 2013;17(Suppl 2):S47–S54.

5 Anic GM, Giuliano AR. Genital HPV infection and related lesions in men. Prev Med. 2011 Oct;53 Suppl 1(Suppl 1):S36-41.

6 Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Review Int J Colorectal Dis 2014;29:899–908.

7 Fleischer AB Jr, Parrish CA, Glenn R, et al. Condylomata acuminata (genital warts): patient demographics and treating physicians. Sex Transm Dis 2001;28:643–7.

8 Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, et al. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical cancer. J Infect 2013;66:207–17.

9 Pennycook KB, McCready TA. Condyloma acuminata. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Dostupné z https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547667/

10 Bhat D. The ‚why and how‘ of cervical cancers and genital HPV infection. Cytojournal 2022;19:22.

11 Purzycka-Bohdan D, Nowicki RJ, Herms F, et al. The pathogenesis of giant condyloma acuminatum (Buschke-Lowenstein Tumor): an overview. Int J Mol Sci 2022;23:4547.

12 Velčevský P, Štork J, Kuklová I, et al. Papillae coronae glandis – hirsuties papillaris penis. Čes-slov Derm 2008;83:268–70.

13 Kovachev SM. A review on inosine pranobex immunotherapy for cervical HPV-positive patients. Infect Drug Resist 2021;14:2039–49.

14 Gardasil 9 – Souhrn údajů o přípravku, datum revize textu 09/10/2024.

15 Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, et al.; FUTURE I/II Study Group. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ 2010;341:c3493.

16 Restrepo J, Herrera T, Samakoses R, et al. Ten-year follow-up of 9-valent human papillomavirus vaccine: immunogenicity, effectiveness, and safety. Pediatrics 2023;152:e2022060993.

obrázek 1 Algoritmus léčby anogenitálních bradavic (Podle 1)

v orig. figure 5, strana 1 014