Diabetologie
HCV

23.7.2021

Proč je nutné myslet u diabetiků na hepatitidu C?

Přestože extrahepatální projevy infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou časté, ne vždy se na ně myslí. Chronická infekce virem HCV je spojena s řadou nemocí včetně diabetes mellitus II.typu. Prof. MUDr. Petr Husa, CSc. z Kliniky infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno popisuje, proč by měli být diabetici s chronickou infekcí C prioritně léčeni.

Souhrn

Extrahepatální projevy infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou velmi časté. Souvislost s infekcí HCV je považována za prokázanou u membranoproliferativní glomerulonefritidy, leukocytoklastické vaskulitidy, lymfoproliferativních onemocnění (zejména B-buněčného lymfomu), Sjögrenova a sicca syndromu, lichen planus, porfyria cutanea tarda a diabetes mellitus. Antivirová terapie chronické infekce HCV může zabránit progresi do diabetu u pacientů s prediabetem a redukovat nebezpečí vzniku renálních a kardiovaskulárních komplikací u pacientů s již vyvinutým diabetem.

Úvod

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s/bez hepatocelulárního karcinomu (HCC). Podle doporučeného postupu Evropské asociace pro studium jater (EASL) ze září 2020 bylo odhadem celosvětově 71 milionů chronicky infikovaných. Přitom většina z nich o této infekci neví. Hlášené případy virových hepatitid v České republice za posledních 10 let jsou uvedeny v tabulce 1.

Chronická infekce virem hepatitidy C (HCV) je spojena s řadou extrahepatálních nemocí a symptomů, z nichž nejčastější je smíšená kryoglobulinémie. Souvislost s infekcí HCV je považována za prokázanou i u membranoproliferativní glomerulonefritidy, leukocytoklastické vaskulitidy, lymfoproliferativních onemocnění (zejména B-buněčného lymfomu), Sjögrenova a sicca syndromu, lichen planus, porfyria cutanea tarda a diabetes mellitus. Velmi pravděpodobný je i vztah chronické infekce HCV k onemocněním štítné žlázy, artralgiím, jinak nevysvětlitelné únavě a autoimunitní hepatitidě.

Léčba chronické hepatitidy C prodělala v posledních šesti letech zcela mimořádné změny. Do praxe byla postupně zavedena přímo působící antivirotika (DAA, Direct-Acting Antivirals), která se používají v režimech bezinterferonových (interferon-free) a v naprosté většině případů i v bezribavirinových (ribavirin-free). Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu, nemají prakticky kontraindikace a jejich účinnost se blíží 100 %.

2011201220132014201520162017201820192020
VH A264284348673724930772211240183
VH B192154133105897385544127
VH C812794873867956110499210501138771
VH E163258218299412339344272268223
Tabulka 1. Počet hlášených případů virových hepatitid v České republice v letech 2011-2020 (dle ISIN)

Mechanismus účinku DAA

Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. V rámci replikace HCV dochází  k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Většina nestrukturálních proteinů nemá pouze jedinou funkci, ale naopak jde o multifunkční proteiny. Např. komplex NS3/NS4 se účastní tvorby specifického mikroprostředí, ve kterém probíhají procesy replikace a pravděpodobně také procesů kompletace virionu a jeho uvolnění z hepatocytu. NS5A se účastní tvorby replikačního komplexu, ale má také funkci kofaktoru RNA dependentní RNA polymerázy (NS5B). NS5B je konečným enzymem, který vytváří dceřiné vlákno virové RNA.

Cíle bezinterferonové léčby

Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je úplné vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 nebo 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Jde o zcela odlišný cíl, než je tomu při léčbě infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidského imunodeficitu (HIV), kde lze dostupnými léky navodit dlouhodobou virologickou a klinickou remisi onemocnění, ale k trvalé eliminaci virové infekce nedojde. Dosažení SVR je obecně spojeno se snížením rizika vzniku pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy jater, dekompenzace cirhózy, vzniku HCC a potřeby transplantace jater.

Podle doporučeného postupu EASL z roku 2020 musí být léčba přímo působícími virostatiky (DAA) bez otálení nabídnuta všem osobám s nedávno získanou i chronickou infekcí HCV. Zvláště urgentní je přitom léčba pacientů se signifikantní fibrózou (F2, F3 nebo F4 podle klasifikace METAVIR), cirhózou (kompenzovanou i dekompenzovanou), klinicky významnými extrahepatálními manifestacemi infekce HCV (včetně diabetes mellitus), rekurencí infekce HCV po jaterní transplantaci, nemocných s rizikem rychlé progrese jaterního procesu v důsledku komorbidit a osob s rizikem přenosu infekce HCV na jiné lidi (injekční uživatelé drog, muži mající sex s muži s vysoce rizikovými sexuálními praktikami, ženy v produktivním věku, které chtějí otěhotnět, pacienti na hemodialýzách a vězni). Léčba se obecně nedoporučuje jen pacientům s předpokládanou limitovanou délkou života z důvodu mimojaterních komorbidit.

Diabetes mellitus

Vztah mezi chronickou hepatitidou C a diabetem (především 2. typu a inzulinovou rezistencí) je složitý a zatím ne zcela prozkoumaný. Prevalence a incidence diabetu se zvyšuje u osob infikovaných HCV. Ve Spojených státech se diabetes 2. typu vyskytuje významně častěji u osob s chronickou infekcí HCV. White a spolupracovníci udělali metaanalýzu 34 studií a zjistili 1,6 × vyšší výskyt diabetu u osob infikovaných HCV než v běžné populaci. Riziko je více než třikrát vyšší u osob starších 40 let. Pozitivní korelace mezi výší virémie HCV a uznávanými markery inzulinové rezistence tento vztah podporuje. Inzulinová rezistence a diabetes 2. typu jsou nezávislými předpovědními faktory pro rychlejší progresi jaterní fibrózy a sníženou odpověď na interferonové režimy. Častější je u těchto pacientů i výskyt hepatocelulárního karcinomu. Úspěšná antivirová terapie je spojena s poklesem markerů inzulinové rezistence u pacientů s diabetem a výrazně redukuje incidenci nově vzniklého diabetu 2. typu a inzulinové rezistence u pacientů infikovaných HCV. Velká prospektivní studie prováděná na Tchaj-wanu prokázala snížený výskyt komplikací diabetu po úspěšné léčbě chronické infekce HCV – snížila se incidence konečných stadií ledvinného selhání, ischemického onemocnění mozku a akutního koronárního syndromu. Výrazně je po úspěšné léčbě redukováno riziko vzniku diabetu 2. typu a inzulinové rezistence. Antivirová terapie chronické infekce HCV tedy může zabránit progresi do diabetu u pacientů s prediabetem a redukovat nebezpečí vzniku renálních a kardiovaskulárních komplikací u pacientů s již vyvinutým diabetem.

Diabetici s chronickou infekcí C by tedy měli být léčení prioritně hned ze dvou důvodů – vzhledem k přítomnosti extrahepatální manifestace HCV a pro nebezpečí rychlé progrese jaterního procesu v důsledku snížené imunity.

Možnosti léčby hepatitidy C

Současné možnosti bezinterferonové léčby představují fixní kombinace grazopreviru s elbasvirem, sofosbuviru s jinými DAA – s velpatasvirem, s velpatasvirem a voxilaprevirem a fixní kombinace glekapreviru s pibrentasvirem. Přímo působící antivirotika v klinické praxi jsou uvedena v tabulce 2.

Fixní kombinace inhibitoru NS5A druhé vlny 1. generace elbasviru (EBR – 50 mg) s proteázovým inhibitorem 2. generace grazoprevirem (GZR – 100 mg) je obsažena v léku ZEPATIER, Merck, Sharp and Dohme s.r.o. a je určena k terapii dospělých pacientů s chronickou virovou hepatitidou C genotypu HCV-1a s počáteční HCV RNA maximálně 800 000 IU/ml nebo genotypu HCV-1b: a) bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří nebyli dříve léčeni, b) bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem. Maximální délka léčby je 12 týdnů.

Pozornost je nutné při bezinterferonové léčbě věnovat především lékovým interakcím, které jsou však dobře zdokumentované a uspokojivě řešitelné i v běžné klinické praxi. Podrobný přehled známých lékových interakcí všech léků schválených pro léčbu hepatitidy B a C lze nalézt na webových stránkách University of Liverpool (www. hep-druginteractions.org).Zde je uveden velmi podrobný seznam nejčastěji používaných léků a jejich interakcí s antivirovými léky. Okamžité uveřejnění nově známých poznatků je pravidlem. V současnosti jde o nenahraditelnou pomůcku pro lékaře zabývajícího se léčbou chronických hepatitid B a C.

Generický názevZkratkaMechanismus účinkuFixní kombinace
SofosbuvirSOFNukleotidový inhibitor NS5B polymerázy+ VEL (EPCLUSA)
+ VEL, VOX (VOSEVI)
VelpatasvirVELNS5A inhibitorViz SOF
VoxilaprevirVOXNS3/4A proteázový inhibitorViz SOF
GlekaprevirGLENS3/4A proteázový inhibitor+ PIB (MAVIRET)
PibrentasvirPIBNS5A inhibitorViz GLE
GrazoprevirGZRNS3/4A proteázový inhibitor+ EBR (ZEPATIER)
ElbasvirERBNS5A inhibitorViz GZR
Tabulka 2. Přímo působící antivirotika (DAA) proti HCV

Závěr

Extrahepatální projevy infekce HCV jsou poměrně časté a bohužel se na ně v praxi příliš nemyslí. To je chyba, protože antivirová léčba s velkou pravděpodobností zlepší nejen jaterní onemocnění a sníží riziko progrese choroby do jaterní cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu, ale u významné části alespoň přechodně sníží intenzitu projevů základní choroby. Potřeba včasného diagnostikování a léčení extrahepatálních projevů infekce HCV je v současnosti zvláště naléhavá vzhledem k dostupnosti vysoce účinné léčby infekce HCV přímo působícími virostatiky, která je na rozdíl od interferonových režimů pacienty velmi dobře tolerovaná a prakticky nemá kontraindikace.

Literatura k dispozici u autora.

prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno
Husa.petr@fnbrno.cz
www.fnbrno.cz

CZ-ZEP-00124 (1.0)